Esta región ha sufrido cambios por la acción del hombre. Los animales eran escasos. Los más comunes eran el venado , el zorrino, el ñandú, el peludo, Ia mulita, el zorro pampeano, la vizcacha , el puma y el gato de los pajonales. Entre las aves destacaban las carniceras, como el chimango y el carancho , además del tero , el chajá y el loro. 

Además de la fauna mencionada para la llanura, a orillas de los ríos, especialmente sobre el Paraná existía allí una gran variedad de reptiles, como la temible serpiente yarará, junto a lagartos, batracios y muchas aves. Entre estas últimas se contaban las perdices, el chorlo, la lechuza, el búho, el colibrí, el hornero, el benteveo y el tordo.

Al llegar los primeros europeos a la llanura pampeana, a mediados del siglo XVI, comenzaron los grandes cambios. Trajeron caballos y vacunos que se hicieron cimarrones y empezaron a poblar la llanura. La abundancia de alimento y la ausencia de grandes carniceros favorecieron su rápido desarrollo, compitiendo con especies autóctonas como el venado y el ñandú.

La caza para obtener cuero y sebo, las guerras civiles de la primera parte del siglo XIX y los malones de los indígenas hicieron que el ganado cimarrón comenzara a desaparecer. Fue reemplazado por otras razas bovinas y caballares, más apropiadas a las nuevas actividades agrícolas y ganaderas, a partir de 1870 cuando comenzó a llegar el aluvión inmigratorio.

Los cultivos y la ganadería no sólo diezmaron el ganado cimarrón, sino también a venados, ñandúes y casi toda la fauna terrestre. Del mismo modo, la mayor parte de la flora y fauna a orillas del río Paraná se extinguió debido a la instalación de infraestructura portuaria y de servicios. Lo que se mantiene hasta hoy es parte de la avifauna que habita en los nuevos montes, plantados como pantalla de vientos para proteger el ganado y los cultivos.

La fauna ictiocola de Santa Fe está compuesta por más de 200 especies, entre las que se destacan diversas clases de peces: armado, surubí, patí, dorado, sardina, sábalo, manduví, anamengüí, boga, pacú y dientudo.