La ciudad de San Luis fue fundada en el año 1594, por Luis Jufré de Loysa y Meneses, teniente corregidor de Cuyo.

Su importancia consistía en ser lugar de paso entre las provincias de Cuyo y el resto del país.

La región estaba habitada por los indios michilingües, calchaquíes y ranqueles, considerados algo hostiles. Luego de ser abandonada durante un par de años, fue fundada nuevamente por Martín García Oñez de Loyola, se la nombró San Luis de Loyola Nueva Medina de Río Seco de la Punta de los Venados.

Punta de los Venados se llamaba el extremo sur de la Sierra y de allí derivó en nombre de sus habitantes: puntanos.

El lugar elegido para la fundación de la ciudad no poseía agua suficiente, así que se decidió el traslado al delta del río Chorrillo.

Fue entonces cuando la ciudad sufrió de inundaciones periódicas, hasta que se decidió un nuevo traslado, traslado en el año 1632.

Se sumaron los ataques indígenas, se cuentan entre los más cruentos los del año 1632, 161 y 1711.