Juan de Garay fundó la ciudad de la Santísima Trinidad en 1580, diseñó el trazado de las calles en forma de damero, repartió las manzanas de planta cuadrada entre los miembros de su expedición, y proyectó el ejido de la ciudad alrededor de esta primer área parcelada. La manzana que Garay se reservó fue la que hoy ocupa la sede central del Banco Nación, dejando la mitad de la misma para su hijo, también llamado Juan de Garay. Luego de la muerte del fundador, allí se estableció la Casa de la Gobernación.

En la manzana vecina hacia el oeste, se instaló la primera Iglesia de la Santísima Trinidad, que más tarde se transformaría en la actual Catedral. Era una construcción muy rústica, como todas las del pequeño poblado, y fue reconstruida muchas veces hasta llegar a su edificio actual, terminado en 1823.

El nombre de este barrio se remonta a la capilla fundada en 1733 por don Domingo de Acasusso en la esquina de las actuales Carlos Pellegrini y Corrientes. La capilla fue reconstruída en 1767 por don Francisco de Araujo, y por Real Cédula del 8 de julio de 1769, al quedar la ciudad dividida en seis parroquias, la de San Nicolás quedó erigida como una de ellas. En esta iglesia el 23 de agosto de 1812 se izó por primera vez en Buenos Aires la bandera nacional, en ocasión de celebrarse un oficio religioso en acción de gracias por el fracaso de la conspiración de Alzaga. 

La iglesia de San Nicolás desapareció al ensancharse la calle Corrientes, y en el mismo lugar se levantó el Obelisco, en una de cuyas caras se grabó la leyenda que recuerda aquel hecho. Hoy la iglesia de San Nicolás de Bari se levanta en la avenida Santa Fe 1364.

Por otra parte, la primera Aduana de Buenos Aires se instaló brevemente en una casilla en el cruce de las actuales Avenida Alem y calle Lavalle, corriéndose luego hasta la hoy calle Rivadavia. En 1604, ya existía el primer templo de la Iglesia de Nuestra Señora de la Merced, en el mismo sitio que hoy ocupa el edificio terminado en 1779 y cuya fachada fue luego modificada. También se instaló en el actual límite del barrio de San Nicolás, en la esquina de la hoy Avenida Corrientes con la calle Florida, la primera mujer de la ciudad, Ana Díaz, quien atendió además una posada.

En el barrio de San Nicolás tuvieron sus viviendas muchas de las familias «patricias», es decir tradicionales (descendientes de los fundadores), y otras personalidades de los tiempos de la colonia. La calle Florida se transformaría en 1801 en una de las primeras calles empedradas de la ciudad, con el objeto de facilitar el acceso a la Plaza de Toros que se construyó ese año en la actual Plaza San Martín. Con el paso de los años, se transformó en una calle residencial aristocrática, y más tarde en arteria comercial privilegiada, hasta que en 1969 fue reformada para ser una de las dos arterias peatonales del centro porteño.

En 1780, el Virrey Vértiz ordenó el relleno de la costa del Río de la Plata, con el objetivo de crear el primer paseo público de Buenos Aires, el Paseo de la Alameda, ampliado en 1846 por Juan Manuel de Rosas y llamado Paseo de Julio en 1848. Con la construcción del Puerto Madero a partir de 1887, esta parte de la ciudad quedó definitivamente separada del río, y el viejo paseo costanero quedó limitado a una amplia avenida. A partir de 1919 adquirió su nombre actual: Avenida Leandro N. Alem.

A partir de 1822, con la instalación del Banco de la Provincia de Buenos Aires en el sitio adonde antes había existido el Real Consulado (su actual edificio permanece en el mismo terreno, como lo recuerda una placa en su fachada), comenzó la gestación de la actual city financiera, cuyos primeros bancos privados fueron el Banco de Londres, el Banco de Mauá y el Banco Carabassa, a mediados del siglo XIX. Dicha zona continuó consolidándose como área financiera de Buenos Aires, hasta el punto actual en que la mayor parte de sus edificios son casas bancarias o compañías de seguro. Así, se combinan en sus calles fastuosos edificios de comienzos del siglo XX con construcciones modernas de oficinas de alquiler con fachadas vidriadas.

En 1857, el Teatro Colón fue creado en la manzana donde alguna vez había vivido Juan de Garay. Su primer edificio fue transformado en 1891 en la primera sede del Banco Nacional (luego Banco Nación). En ese momento, surgió la necesidad de construir un nuevo teatro, y así el arquitecto Francisco Tamburini proyectó el actual, que no llegó a ver terminado y fue inaugurado en 1908. La sala es reconocida internacionalmente por la calidad de su acústica, y se trata del teatro más famoso y destacado de la Argentina.

A partir de 1937, San Nicolás quedó físicamente separado de Catedral al Norte, cuando fue abierta la Avenida 9 de Julio, para la cual se demolieron las manzanas construidas que había entre las calles Cerrito y Carlos Pellegrini. La avenida está completamente parquizada, y así es que los porteños la reconocen como la más ancha del mundo, aunque existan muchas arterias que la superen, como el eje principal de Brasilia. En el cruce de esta nueva avenida con Corrientes, donde antes existió la vieja Iglesia de San Nicolás, se construyó entonces el Obelisco, quizás el máximo ícono de Buenos Aires, diseñado por el arquitecto Alberto Prebisch, un seguidor del entonces naciente Movimiento Moderno.

Otro núcleo del barrio lo que actualmente ocupa la llamada City porteña se fue creando alrededor del Convento e Iglesia de La Merced, el que quedaba entonces a sólo 1 cuadra del río, donde daban fondo embarcaciones menores y era llamado el Pozo de La Merced. Alrededor de 1802 se construyó en el lugar (entre las actuales calles Perón y Sarmiento), un muelle llamado Boneo, por el nombre de su constructor, que concentró en él la actividad ultramarina de pasajeros y carga. Cuando en 1794 se fundó el Real Consulado en Buenos Aires, éste estuvo en las actuales Mitre y Reconquista, iniciándose la vinculación del comercio inglés con el barrio. La prosperidad mercantil de principios del siglo XIX atrajo un número importante de inmigrantes británicos, formándos una burguesía que fue asentándose en este barrio con sus residencias y casas de comercio. Así recibió el nombre de Barrio Inglés. En 1810 se funda aquí la Sociedad Comercia Británica en casa de Mr. Clark y, en 1830, Juan  Manuel de Rosas donó el terreno para la construcción de la Iglesia Anglicana Catedral San Juan Bautista, actual catedral Anglicana de Buenos Aires  en la calle 25 de Mayo, entre Sarmiento y Perón. Los escoceses compartieron el templo y los norteamericanos formaron en 1836 la Primera Iglesia Metodista de Buenos Aires, con templo en la actual Av. Presidente Perón, entre 25 de Mayo y Reconquista.

La actividad bancaria comienza alrededor de 1822 con la instalación del primer banco en Argentina en los salones de la mansión consular inglesa. y desarrollo de la actual City bancaria se produce a partir de 1854, al fundarse la Bolsa de Comercio en actual esquina de Presidente Perón y San Martín. Desde entonces, numerosas entidades se fueron estableciendo en un despliegue de monumentalidad. Los primeros edificios adoptaron la imagen de neorenacimiento italiano, en la versión inglesa victoriana, que representa un sentido de solidez, prosperidad y prestigio, como imagen adecuada para los edificios financieros y bancarios.

El barrio, por su ubicación geográfica, es uno de los más antiguos de Buenos Aires, y en su interior comprende a la plaza Lavalle, conocida como el Hueco de Zamudio, en razón de una quinta vecina. El lugar fue destinado para ejercicios militares pasando a ser conocida como Plaza de Armas. El Parque de Artillería levantado donde hoy se encuentra el edificio de Tribunales, el cual data de 1910, le otorgó el nombre de plaza del Parque, hasta que finalmente, por Ordenanza del 16 de setiembre de 1878, adquirió su nombre definitivo.

Frente a ella, en el solar del actual Teatro Colón, inaugurado el 25 de mayo de 1908, se encontraba la Estación del Parque, desde donde el 29 de agosto de 1857 salió en su primer viaje rumbo a la Floresta, el primer tren argentino arrastrado por la célebre locomotora La Porteña.

Entre las actuales calles Pellegrinii , Sarmiento, Perón (Cangallo en esa época) y el pasaje Carabelas se encontraba el famoso Mercado del Plata, que era el lugar obligado de compras para las familias que buscaban variedad de productos y buena calidad. muchas luego de las compras recurrian a coches de plaza (mateos) para trasladar la mercaderia a su casa