El museo se encuentra en la esquina del Boulevard Elvira Rawson de Dellepiane con la Avenida España. Se trata de un conjunto de edificios construido a comienzos del siglo XX, y que tuvieron primero la función de caballerizas del Lazareto, un organismo municipal que se encargaba del control de los animales que ingresaban a Buenos Aires.

En 1923, fueron remodelados para alojar a la Escuela Superior de Bellas Artes de la Nación por iniciativa de Ernesto de la Cárcova y en 1928 en pleno funcionamiento de la escuela, se instaló el Museo de Calcos. El museo fue inaugurado en el año 1928, por recomendación de la Comisión Nacional de Bellas Artes. Nació con una función especialmente didáctica, ya que conserva reproducciones de grandes obras de arte clásico que sirven de modelo para los alumnos de la Escuela Superior de Bellas Artes de la Nación Ernesto de la Cárcova.

Muchos de los calcos provienen de Alemania, llegaron en 1908 para los festejos del centenario de la Revolución de Mayo, y fueron luego cedidos por el gobierno alemán, entre 1923 y 1928 se incorporaron más, especialmente las esculturas de gran tamaño, por adquisición o donaciones. Aproximadamente doscientos calcos de figuras egipcias y mesopotámicas fueron cedidos en 1935 por el Museo Antropológico y Etnográfico de Buenos Aires Juan Bautista Ambrosetti, pasando a engrosar la colección del museo.

El museo abre sus puertas al público recién en 1932, bajo la dirección de Ángel Guido, el museo debe su nombre a Ernesto de la Cárcova, (n. 3 de marzo de 1866, fallecido el 28 de diciembre de 1927) pintor argentino y el primer director de la Academia Superior de Bellas Artes de la Nación. En 1935, doscientos calcos de esculturas egipcias, asirias y babilónicas fueron cedidos por el Museo Antropológico y Etnográfico “Juan B. Ambrosetti” de la Facultad de Filosofía y Letras, a la Dirección Nacional de Bellas Artes, la cual envió una parte al Museo de Calcos y Escultura Comparada “Ernesto de la Cárcova”. Debemos sumar a este valioso acervo la Biblioteca que alberga importantes libros de arte y la Colección de Estampas (Grabados) que contiene las obras de artistas formados en la institución, entre ellas las obras de Aída Carballo.

El patrimonio del museo actualmente tiene más de 700 esculturas. Las esculturas que posee este museo son réplicas exactas de las originales, fueron hechas por la técnica de vaciado o mediante la reproducción desde un molde sacado del original. Muchas de ellas son reproducciones de la "primera colada", o sea la primera vez que se hacía la copia.