Este barrio tuvo el orgullo de ser el escenario de la fundación de la Trinidad, la actual Buenos Aires, el 11 de junio de 1580, cuando Juan de Garay y unas decenas de pobladores arribaron desde Asunción y Santa Fe. Aquel acto en que Garay frente al Rollo de la Justicia (el tronco de un árbol) y rodeado de los recién llegados, anunció la instalación definitiva, tuvo lugar en la plaza más histórica de Montserrat y de la Argentina, la Plaza de Mayo. Por lo tanto, la vida del barrio se inició en el primerísimo comienzo del nacimiento de la Ciudad.

En ocasión de realizarse la primera división administrativa del municipio en 1734, el gobernador don Miguel de Salcedo resolvió la creación de unos funcionarios a los que llamó "Comisarios de Barrio" y lo significativo es que en la documentación resguardada en el Cabildo de la Ciudad el nombre de Montserrat no aparece sino que se lo denomina San Juan. Montserrat pasó a ser tal a partir de la creación de la Hermandad de Nuestra Señora de Montserrat, en 1755.

En un terreno de la Hermandad, ubicado en la manzana de Belgrano, Lima, Moreno y Salta, se decidió construir la iglesia. El arquitecto italiano Antonio Masella llevó a cabo la obra  a pedido del chacarero catalán Juan Pedro Serra en honor a la Virgen de Montserrat, templo en el que se venera desde esa época una copia de la escultura románica de La Moreneta, virgen del Monasterio de Montserrat, que se encuentra en el macizo montañoso de las afueras de Barcelona, España. Sin embargo, la manera usual de designar al barrio en Buenos Aires es "Monserrat", sin la "t" intermedia. Esta iglesia tuvo mucha actividad ya que en sus alrededores vivían muchas familias. No era el tipo de iglesia a la que concurrían los que ostentaban alguna posición económica privilegiada. Para los favorecidos, las iglesias habituales eran Santo Domingo, San Francisco, San Ignacio, La Catedral y la Merced. 

Los alrededores de la Iglesia de Montserrat recibieron un mote muy popular, se los llamaba el barrio del mondongo, debido a que la zona había sido ocupada por los negros que habían sido arrastrados hasta esas tierras. Ellos eran muy devotos de la Virgen Morenita de Montserrat y, a su vez, muy fanáticos del mondongo, cuyo característico olor dominaba varias manzanas. Entre las muchas costumbres peculiares de la zona, tenía lugar un muy pintoresco espectáculo que pasó a formar parte de las tradiciones porteñas, los 8 de septiembre se realizaba la procesión de la Virgen Morena. Centenares de negros desfilaban detrás de la imagen venerada y se oían percusiones bien candomberas. Así fue como además de llamarlo barrio del mondongo, se lo nombraba como barrio del tambor.

Recién en ocasión de la segunda división administrativa y como consecuencia del aumento de la población comienza a definirse el barrio de la Parroquia de Montserrat. La nueva división de la ciudad con sus ocho primeros barrios son aprobados por el Gobernador el día 3 de octubre de 1769. Durante el siglo XVIII y XIX el actual barrio estaba dividido a la altura de la intersección de las actuales calle Piedras y Avenida de Mayo hacia el sur oeste, en tanto hacia el sur este era conocido como Catedral al Sur. A lo largo de esos años además era llamado "Barrio del Tambor" o "Barrio del Mondongo" por la gran cantidad de esclavos negros que vivieron allí. Recién con la redenominación de los barrios realizados a fines de 1969 por el entonces Intendente Municipal Saturnino Montero Ruiz, el barrio alcanza su conformación actual.

Este barrio aloja a la plaza más importante de la Argentina, La Plaza de Mayo. Antiguamente eran dos plazas unidas (o divididas) por una recova que fue derrumbada por el primer intendente de los porteños, Torcuato de Alvear. Una plaza estaba junto al fuerte, la otra, junto al Cabildo. En mayo de 1883 irrumpió en la plaza don Torcuato con 100 hombres que derribaron sin compasión la mole que marcaba el limite de las dos plazas construidas 80 años atrás, en 1803. La tarea se cumplió en poco más de dos días.

A partir de la desaparición de la recova, las obras en la Plaza de Mayo se movieron como pieza de ajedrez. La estatua de Manuel Belgrano, que se hallaba más en el centro, fue emplazada frente a la entrada principal de la Casa Rosada. La Pirámide de Mayo se ubicó en el centro y se reorganizaron los canteros. Hubo un concurso de proyectos que ofrece condimentos para una rica historia pero, hay dos que se destacan. Uno prometía transformar la Plaza de Mayo en una gran pileta en la que fuera posible pasear en góndolas, se trataba de una mini Venecia en Buenos Aires. El otro proyecto curioso era el que consideraba que el Cabildo debía trasformarse en un hotel de diez niveles, de los cuales los últimos tres serían ocupados por la torre histórica del edificio, sin dudas, una idea poco común para la época.

Las diferentes edificaciones de variados estilos que podemos encontrar en Montserrat le dieron al barrio un particular atractivo. En nuestros días, representa un recorrido turístico impostergable para los visitantes que recorren la Ciudad.