Es exactamente el punto en que por largo tiempo convivieron el campo y la ciudad, ya que allí se instaló, en 1889, el matadero de ganado vacuno. En ese establecimiento, se faenaban las reses destinadas al consumo interno y a la exportación.

En el siglo XIX se conocía al barrio como "Nueva Chicago", por su parecido a la ciudad norteamericana caracterizada por su industria de la carne. A comienzos del siglo XX, cambió su nombre por el actual "Mataderos" y su fisonomía se fue modificando pero sin perder la condición de reunir a gente de campo, payadores, pulperías y hasta hitos de la política Argentina.

El 14 de abril de 1889 se colocó la piedra fundamental de los nuevos mataderos, que desplazarían de esa forma a los tradicionales Corrales Viejos, ubicados en la zona de Parque de los Patricios. Y fue alrededor de las nuevas instalaciones donde comenzó a formarse el barrio, cuya población vivía de la nueva fuente de trabajo allí instalada.

Los mataderos se inauguraron el 21 de marzo de 1900, dedicados exclusivamente a la matanza de vacunos.
En mayo de 1901 se inauguraron otras instalaciones que posibilitaron la matanza de ovinos y porcinos. Por entonces, Mataderos era Nueva Chicago, denominación que aludía a la ciudad norteamericana caracterizada por su industria de la carne.

El arroyo Cildáñez ganó por años un apodo: "el arroyo de la sangre", pues hacia él derivaban los desperdicios de la industria carnicera. En 1912 se habilitaron las primitivas instalaciones del hospital Juan F. Salaberry, creado a partir de la colecta pública organizada por los amigos del hombre de negocios de ese nombre, en homenaje a su memoria.
Según el diario "La Nación", fue inaugurado el día 3 de setiembre de 1915. Y así fue creciendo este barrio, cuya denominación Mataderos, nacida y acuñada en forma tradicional, se impondrá definitivamente en la nomenclatura porteña.

Durante la primera presidencia de Juan Domingo Perón se puso en marcha un extenso plan de vivienda social, gestionado por la Municipalidad de la Ciudad de Buenos Aires. Mediante este plan se construyeron en la ciudad 9 barrios, entre 1948 y 1954. Uno de los más importantes fue el Barrio Manuel Dorrego con 1068 departamentos.  En las décadas de 1960 y 1970, Mataderos ocupó un lugar preponderante en la industria frigorífica argentina, con establecimientos industriales de la zona. En la actualidad conserva ese perfil de barrio 

Mataderos es hoy una zona industrial de casas bajas, con tránsito pesado, y aunque cerraron los mataderos y sus corrales, se reverencia allí el pasado en el que se mezclaban en sus calles los gauchos que arreaban el ganado y los trabajadores urbanos. De hecho, en el edificio en el que funcionaba la administración del matadero, de inspiración italiana, funciona el Museo Criollo de los Corrales, donde se pueden ver sillas de montar, frenos, espuelas, boleadoras y otros objetos usados por los gauchos para sus faenas y diversión.

Todavía es incipiente la construcción de edificios nuevos sobre las avenidas comerciales que surcan el barrio, como Alberdi o Directorio, y sus inmediaciones.