A principios del siglo XVII llegó a Buenos Aires procedente del Perú, don Mateo Leal de Ayala, quien adquirió una extensa propiedad de 500 varas en esta zona perteneciente al por entonces denominado Pago de la Matanza. En 1790, luego de varios propietarios, don Juan Diego Flores era el dueño de la mayor parte del primitivo predio. Fue su heredero, don Ramón Francisco Flores, quien junto con su apoderado y amigo Antonio Millán, cristalizó el nacimiento del pueblo cuyo nombre ya se había generalizado designándoselo como "las tierras de Flores".

En 1806 sus propietarios donaron una manzana para la iglesia, reservándose otros predios para la plaza y demás dependencias públicas.

El Barrio de Flores está colmado de historia, personalidades y curiosidades además de acontecimientos políticos; fue lugar, por ejemplo del encuentro de Pueyrredón y San Martin, el paso de Belgrano y la despedida póstuma del mismísimo Facundo Quiroga, hasta ser el lugar donde se firmó el pacto de San José de Flores, donde la separada Buenos Aires se une a la confederación y acepta la Constitución Nacional del año 1853.

Las tierras restantes fueron fraccionadas en manzanas de dieciséis lotes, iniciándose las ventas en 1808. El nombre del pueblo ya había quedado oficializado en 1806, al crearse el curato de San José de Flores, cuyo pueblo nacía a ambos lados del Camino Real (actualmente avenida Rivadavia), recorrido obligatorio para quienes viajaban hacia el oeste, el lugar fue una parada obligada de carretas entre el viaje de Buenos Aires a Luján. Cuatro años más tarde surgirá el partido de San José de Flores.

En 1859 se firmó allí el Pacto de Unión Nacional, llamado por ello de San José de Flores, disponiendo la reincorporación del estado de Buenos Aires a la Confederación Argentina.

El barrio tuvo desde sus comienzos su propio cementerio, el cual por encontrarse en una zona céntrica debió ser posteriormente trasladado, finalmente en 1871 se inauguró el actual. En cuanto a la plaza de Flores, cabe señalar que siempre ocupó el lugar que se le reservara en el primitivo plano. La plaza se utilizó en reiteradas oportunidades para efectuar ejecuciones de personas condenadas por la justicia a la pena capital.

Su primer nombre fue "14 de Julio", luego se denominó "San José" y finalmente recibió el nombre de "General Pueyrredón", que conserva hasta la fecha, aunque no consiga desplazar la popular denominación de Plaza Flores. La construcción de la actual iglesia se inició en 1879, época para la cual el viejo edificio construído durante el gobierno de Rosas se encontraba en peligroso estado.

El centro del barrio fue la plaza que hasta finales del siglo XIX la Plaza fue una especie de Parador, una posta donde se estacionaban las carretas y se paraba para descansar y luego seguir camino. Pero también en otros tiempos tuvo una funcionalidad poco poética. Durante el período Rosista, la plaza fue lugar de fusilamiento e incluso el campo de operaciones del ejército de Hilario Lagos contra Rosas en 1852. Con la Caída de Rosas se renuevan las ideas traídas de Europa y la plaza deja esos usos para ser un lugar de esparcimiento, ocio, verde y cultura.Finalmente en 1894 La plaza pasa a llamarse definitivamente Plaza Pueyrredón aunque todo el mundo la conoce “Plaza Flores”.

En el año 1806 (el mismo año de las primeras invasiones inglesas) comienza la construcción de la iglesia de Flores. La primera construcción era bien simple, de adobe, madera y barro levantada con el esfuerzo de sus vecinos, pero realmente precaria. Cuatro años más tarde en 1810, ya comienzan a usar ladrillos pero su construcción queda detenida  por falta de fondos hasta que en 1831 por decisión de Rosas fue terminada e inaugurada la primera construcción. Poseía un estilo neoclásico con  un pórtico de 6 columnas, manteniendo el estilo colonial. La fachada de la Iglesia culminaba en dos campanarios gemelos de forma cilíndrica y altura reducida.

Pero con al avance y crecimiento del Pueblo esta pequeña Iglesia comenzaba a quedar chica por lo que se procedió a su renovación en lo que sería la arquitectura  definitiva  que finalizo en 1883. El nuevo templo se inauguró el 18 de febrero de 1883. En 1887, Flores y su partido fueron anexados junto a Belgrano a los límites de la Capital Federal. Desde ese momento el pueblo pasó a ser uno de los más importantes barrios de Buenos Aires, constituyéndose con el paso de los años en el núcleo social y comercial de todo el oeste porteño.