En sus orígenes, este barrio formó parte del Pago de los Montes Grandes, unas tierras muy propicias para el pastoreo y la cría de ganado que se extendía desde Retiro hasta San Isidro.

Esta zona era el camino obligado hacia las provincias del norte y se registraba un intenso transito por el llamado Camino Real, luego Camino del Alto, más tarde, 25 de Mayo y finalmente avenida Cabildo. Además, este camino era usado para el traslado de materiales desde La Calera, un establecimiento que producía cal y otros materiales que, en aquella época, eran utilizados para la construcción.

Como todo camino transitado, existían pulperías en donde los viajeros hacían un alto. Una de las más conocidas era la famosa pulpería La Blanqueada, que se encontraba en el Camino Real.

Cuando el 20 de junio de 1820 falleció Manuel Belgrano, abogado, general y creador de la bandera, la Sala de Representantes de la Provincia de Buenos Aires estableció, por medio del decreto del 6 de diciembre de 1855, que el próximo pueblo sería denominado Belgrano.

Gracias a su buena ubicación, el pueblo creció rápidamente, llegando en pocos años a ser declarado ciudad, con la creación del partido de Belgrano (cuyos límites eran el Río de la Plata, el arroyo Maldonado y las actuales avenidas Warnes, del Campo, incluyendo su proyección dentro del Cementerio de la Chacarita, Chorroarín, de los Constituyentes y la calle Zufriategui, parte de su recorrido se encuentra junto a la Avenida General Paz).​ El núcleo histórico de la antigua población y luego barrio fue el área inmediata a las Barrancas de Belgrano en la orilla derecha del arroyo Vega, que actualmente corre "rectificado" y entubado bajo la calle Blanco Encalada.

En 1880, luego de la derrota de Carlos Tejedor, gobernador de la provincia, en las elecciones presidenciales ante Julio Argentino Roca, la provincia de Buenos Aires decidió unilateralmente echar a las autoridades nacionales de la ciudad de Buenos Aires, que hasta entonces funcionaba como capital tanto de la provincia como de la Nación, iniciando así el último coletazo de las guerras civiles que signaron el siglo XIX. El gobierno federal se instaló en la ciudad de Belgrano, en el edificio de la municipalidad (actual Museo Sarmiento), desde donde se dictó la ley de federalización de la ciudad de Buenos Aires. Tras el fin de las hostilidades, la ciudad volvió a su clima normal, hasta que en 1887 una ley nacional anexó los partidos de Belgrano y Flores a la Capital Federal. Desde entonces, Belgrano, que era una ciudad, se convirtió en el barrio de otra.​

Desde fines de siglo XIX y hasta bien avanzada la segunda mitad del siglo XX este barrio se caracterizaba por la presencia de lujosas mansiones y grandes caserones rodeados de arboledas, ejemplos de los cuales eran el palacete de Gowland Moreno y el palacete Delcasse, más conocido como "La Casa del Ángel". Los estilos predominantes eran eclécticos, con elementos principalmente de las arquitecturas inglesa y francesa (estilos: "normando", "reina Ana", "Tudor" y "neoclásico francés" e incluso "art nouveau" o algún detalle del "art déco"), en lo que para algunos constituía una armoniosa y muy lograda síntesis.

Sin embargo, dos leyes fueron los puntos de partida para comenzar una notable evolución del aspecto del barrio, a partir de mediados del siglo XX. En 1948, se sancionó la Ley de Propiedad Horizontal, que permitió que finalmente los ocupantes de un departamento pudieran adquirirlo, ya que hasta ese momento solo se podía alquilar una vivienda de este tipo. Y en 1957, la Municipalidad de Buenos Aires permitió mediante la Ordenanza 4110/57, la construcción de edificios en torre, a diferencia de los clásicos edificios entre medianeras.

Esta combinación, que se dio en un momento de auge de la construcción y del negocio inmobiliario, comenzó a ejercer rápidos cambios en la arquitectura y la vida en Buenos Aires, y rápidamente se expandió a otras ciudades del país. Pero fue en el barrio de Belgrano en que los resultados se vieron en un grado sin comparación, y el sector más notable fue el encerrado por las Avenidas Cabildo y del Libertador, entre las calles Federico Lacroze y La Pampa, es decir el casco histórico del antiguo pueblo. Esto se debió en parte a la forma de parcelamiento de sus manzanas, ya que al estar ocupadas por enormes residencias que ocupaban un cuarto de manzana cada una, resultaban terrenos costosos difíciles de mantener para una familia, pero muy tentadores para la construcción en altura.

Así, rápidamente comenzó el cambio. En el mismo año 1957, comenzó la construcción de la primera torre residencial, proyectada por el arquitecto Antonio Vermes en Teodoro García 1955, con 17 pisos de altura.​ En poco tiempo, un gran número de palacetes fueron comprados a sus dueños y demolidos, y las construcciones se multiplicaron a ritmo acelerado. Diez años después, un artículo sobre el tema arrojaba el número de 65 nuevas torres en un área de 30 manzanas.​ De todas formas, la transformación del barrio continuó durante la siguiente década, y aunque se paralizó durante los años '80, retomó su ritmo a mediados de la década de 1990, y durante la década de 2000 siguieron construyéndose nuevos edificios en los pocos lotes disponibles en los cuales sobrevivían casas antiguas. La mayor parte de los viejos dueños de los palacetes aceptaron como parte del pago pisos en las nuevas torres que se construirían; y de esta forma se llega al estado actual, cuando del antiguo Belgrano solo sobrevive la arboleda de plátanos plantada hace más de un siglo, y el adoquinado de sus calles internas.

Como notable contraste, sobrevivió al auge inmobiliario un sector reducido del llamado Belgrano "R", que debido a la transformación cobró un nuevo valor como reflejo del aspecto que el barrio tenía hasta la década de 1950. Sin embargo, se trata de un área relativamente pequeña, y no se conservó íntegramente el tejido urbano, ya que se han construido edificios de altura, aunque en un número reducido.